7.Inmunosupresores y tolerógenos

Inmunosupresión
Los medicamentos inmunosupresores se utilizan para amortiguar la respuesta inmune en el trasplante de órganos y la enfermedad autoinmune.
En el trasplante, las principales clases de medicamentos inmunosupresores que se usan en la actualidad son los siguientes:
• Glucocorticoides.
• Inhibidores de calcineurina.
• Agentes antiproliferativos/antimetabólicos.
• Biológicos (anticuerpos)

GLUCOCORTEICOIDES
La indicación de los esteroides corticosupra rrenales en la terapia
inmunosupresora se debe a su capacidad de actuar sobre las células del sistema inmune mediante la inhibición de la migración leucocitaria al foco
inflamatorio, bloqueando también sus funciones fagocíticas, e impidiendo
en la médula
ósea la generación
detodas las subpoblaciones

• INHIBIDORES DE CALCINEURINA: La ciclosporina y tacrolimús los cuales orientan las vías de señalización intracelular inducida como consecuencia de la activación de TCR. 

• AGENTES ANTIPROLIFERATIVOS/ANTIMETABÓLICOS: El sirolimús (rapamicina) es una lactona macrocíclica producida por Streptomyces hygroscopicus. Inhibe la activación de los linfocitos T y la proliferación en un punto posterior de los receptores de IL-2 y otros receptores del factor de crecimiento de las células T. Aquí también se encuentran: Everolimús, azatioprina, micofenolato mofetilo.

• BIOLÓGICOS (EN NTICUERPOS): Anticuerpos de inmunosupresión y proteína del receptor de fusión, anticuerpos monoclonales anti-CD3, anti CD52 (alemtuzumab), anticuerpos antirreceptores de IL-2, belatacept.

Mecanismos de acción de los fármacos inmunosupresores

Enfoque general para la terapia de trasplante de órganos.
La terapia del trasplante de órganos se organiza en torno a cinco principios generales:

1. Prepare cuidadosamente al paciente y seleccione la mejor disponibilidad HLA compatible con el tipo de sangre ABO para la donación de
   órganos.
2. Emplee terapia inmunosupresora múltiple; use varios agentes simultá-
   neamente, cada uno de los cuales se dirige a un objetivo molecular
   diferente dentro de la respuesta del aloinjerto. Los efectos sinérgicos permiten el uso de varios agentes a dosis relativamente bajas, y mientras limitan las toxicidades específicas maximizan el efecto inmunosupresor.
3. Emplee protocolos de fármaco de mantenimiento de dosis bajas e inducción intensiva; se requiere una mayor inmunosupresión para obtener un injerto temprano o para tratar el rechazo establecido que para mantener la inmunosupresión a largo plazo. El alto riesgo de rechazo agudo es causado por el mayor riesgo de efectos secundarios, lo que
   requiere una reducción lenta de los medicamentos inmunosupresores
   de mantenimiento.
4. Se requiere una investigación de cada episodio de disfunción del trasplante, incluyendo la evaluación de la recurrencia de la enfermedad, el
   rechazo, la toxicidad de los medicamentos, y la infección (teniendo en
   cuenta que los diversos problemas pueden y coexisten a menudo).
5. Reduzca la dosis o suspenda el medicamento si la toxicidad excede los
   beneficio

Terapia de inducción biológica
En muchos centros de trasplante, la terapia de inducción con agentes
biológicos se utiliza para retrasar el uso de los inhibidores de la calcineurina nefrotóxica o para intensificar la terapia inmunosupresora inicial en
pacientes con alto riesgo de rechazo (es decir, los trasplantes de repetición, los pacientes en términos generales presensibilizados, los pacientes afroamericanos o pacientes pediátricos).

Toxicidad hepática inducida por los nuevos fármacos inmunosupresores

Los fármacos inmunosupresores se encuentran entre los agentes farmacológicos con mayor potencial teórico de causar reacciones adversas, aunque la inducción de toxicidad hepática es una paradoja desde el punto de vista patogénico, toda vez que la respuesta del sistema inmunitario innato y adquirido se considera un episodio clave en la secuencia de acontecimientos que dan como resultado una lesión hepática de naturaleza química.

Terapia para el rechazo establecido
Las dosis bajas de prednisona, inhibidores de la calcineurina, inhibidores
del metabolismo de la purina, sirolimús, o belatacept son eficaces en la
prevención del rechazo celular agudo; son menos efectivos para bloquear
los linfocitos T activados y, por tanto, no son muy eficaces contra el rechazo agudo o para la prevención total del rechazo crónico.

Agentes antiproliferativos y antimetabólicos:

Farmaco Azatioprina

Uso terapéutico : Inhibidor del metabolismo de la purina, adjunto
para la prevención del rechazo de órganos
trasplantados, artritis reumatoide

IMPORTANTE
• La depuración renal tiene poco efecto en eficacia o toxicidad
• Los efectos secundarios incluyen supresión de la médula ósea (leucopenia > trombocitopenia anemia)
• Susceptibilidad a las infecciones, hepatotoxicidad, alopecia, toxicidad GI
• Evite el alopurinol

Terapia para MS : Farmacos
• Ocrelizumab
• Natalizumab
• Alemtuzumab

Uso terapéutico
Esclerosis múltiple

IMPORTANTE
• Las células β depletadas. Fármaco de primera línea. Altamente eficaz
• Anti-VLA-4, bloquea el tráfico de células T. Muy eficaz
• Anti-CD52. Altamente eficaz. Fármacos de segunda línea debido a los efectos secundarios

• Farmaco IFN-β
Esclerosis múltiple

IMPORTANTE
• Modesta eficacia, pero seguro
• No más drogas de primera línea

Inhibidores de calcineurina : Farmaco Ciclosporina

Uso terapéutico Profilaxis de rechazo de trasplantes, terapia
de rescate del rechazo de trasplantes, artritis
reumatoide, psoriasis y otras enfermedades de la
piel, xeroftalma

IMPORTANTE
• Use algoritmos para retrasar la dosificación hasta la función renal en pacientes con trasplante
renal OK
• Controle Cp para evitar efectos secundarios
• Efectos secundarios: temblor, alucinaciones, somnolencia, coma, nefrotoxicidad, hipertensión,
hirsutismo, hiperlipidemia, hiperplasia gingival
• Metabolizado por CYP3A ⇒ interacciones medicamentosas
• Interacciones severas con antiarrítmicos

Glucocorticoides : Farmaco Prednisolona

Prevenir y tratar el rechazo de trasplante,
el tratamiento de GVHD en trasplante de
médula ósea, enfermedad autoinmune, artritis
reumatoide, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple,
lupus eritematoso sistémico

IMPORTANTE
• Amplios efectos sobre la inmunidad celular
• Afecta la transcripción de muchos genes; activación ↓ NF-kB, ↓ proinflamatorias citocinas IL-1 e IL-6
• La proliferación de células T ↓, citotóxico activación de los linfocitos T y los neutrófilos y la
función de monocitos
• Puede ↑ la glucosa en sangre, la presión arterial, hábito cushingoide, ↑ de peso, ↑ riesgo de
infección, la osteoporosis, glaucoma, cataratas, depresión, ansiedad, y psicosis.